一、硬脂的定義

混合脂肪酸甘油酯(硬脂)為C8~C18飽和脂肪酸的甘油一酯、二酯與三酯的混合物。顧名思義其是由碳鏈較長的飽和脂肪酸（C₈H₁₇COOH~C₁₈H₃₇COOH）的甘油三酯及不同比例的甘油單酯和甘油二酯組成。該混合物通過脂肪酸酯化，以熔點，羥值和皂化值定義不同類型。

此處R = H或OC(CH₂)_nCH₃; n=7-17R不能全部為H

二、硬脂的制法

硬脂最常用的制備方法包括將植物油，如椰子油或棕櫚仁油水解，然后將產生的脂肪酸分餾。之后對C8到C18部分的脂肪酸在規定的條件下進行氫化，用甘油酯化，以形成具有所需要的特性和羥值（水值）的甘油三酸酯、甘油二酸酯和甘油酸酯的混合物。另一種方法是將椰子油或棕櫚仁油直接氫化，然后與甘油或其自身再酯化，以形成具有所需要特性和羥值（水值）的甘油三酸酯、甘油二酸酯和甘油酸酯的混合物。

 

三、硬脂在各國藥典中的描述

USP、Ph. Eur 中收錄的名稱均為 “Hard Fat”；當前《中國藥典》中收錄的名稱為 “混合脂肪酸甘油酯（硬脂）”；當前各國藥典對硬脂的檢測項目對比如下：

注：+代表藥典中有相關描述和要求   

 -代表藥典中沒有對此項要求

三、硬脂的應用

1.應用于口服制劑

硬脂可以作為基質/釋放阻滯劑應于口服制劑中。比如乙磺酸尼達尼布軟膠囊。

該制劑原研為：勃林格殷格翰，自 2014 年 10 月在美國獲批以來，已被批準多個適應癥，包括特異性肺纖維化（IPF）、非小細胞肺癌（NSCLC）、系統性硬化病相關間質性肺疾病（SSc-ILD）和進行性纖維化性間質性肺疾病（PF-ILD）。目前，該制劑已在 80 多個國家獲批用于治療 IPF，在 40 多個國家獲批用于治療 SSc-IL。

在國內，乙磺酸尼達尼布軟膠囊自 2017 年 9 月獲批以來，已經被 NMPA 批準 3 個適應癥，即IPF、SSc-ILD 和 PF-ILD，商品名為維加特，2020 年進入國家醫保乙類目錄。

 

 

該制劑原研處方組成如下，硬脂一方面作為基質，同時又起到增稠助懸的作用。

 

 

 

來源：FDA橙皮書 

 

2.應用于栓劑

 

在栓劑上，硬脂的基本用途，是作為一些藥物的直腸或陰道制劑的載體，用以產生局部效果或實現全身吸收。 

 

栓劑中硬脂基質的選擇，基于

① 藥物的物理化學性質；         

② 固有的熱力學活性；

 

其他可能影響釋放和吸收并需考慮的與藥物相關的因素是：

① 不溶性固體的粒度分布、油水分配系數以及解離常數；

② 置換價以及藥物與基質的比例；

③ 硬脂的其他性質，如熔融特性、化學反應性和流變學性；

④ 硬脂中添加劑的存在對最終制劑也會有一定影響。

 

 

2.1 硬脂的熔融特性

用做全身作用的脂肪栓劑應在略低于體溫時融化；而用于局部治療或調節釋放的栓劑應能適當的軟化或分散。

 

① 高熔點硬脂適用于脂溶性藥物或用于溫暖氣候條件下的栓劑；

② 低熔點硬脂適用于需要加入大量不溶性物質的栓劑（可以融化為低粘度的尤為適合）；

③ 凝固所需的時間是栓劑制備過程中的一個重要因素，它受熔點和固化點的影響。

 

在栓劑生產過程中經常會遇到開裂、氣泡以及內部出現硬核等情況，這些大都與不合適的溫度處理過程有關，對此可以采取以下應對措施：

①將硬脂加熱到大約55℃-60℃大約10分鐘，以避免和破壞硬脂所謂的記憶效應；

② 使用一次澆注，制備栓劑時一次冷卻區溫度與澆注溫度之差不超過15℃；

③ 栓劑的儲存溫度要低于25℃。

 

2.2 硬脂的化學反應性

使用低羥值的硬脂可以最大限度地降低與化學反應性化合物相互作用的風險。當然，在處方設計時應該意識到羥值也與親水性有關，而親水性又可以改變兩者釋放率和吸收率。

 

① 低羥值的硬脂比高羥值的硬脂的塑性更小，如果快速冷卻，可能會變得過脆；

② 過氧化物值是檢查基質抗氧化性程度的質量標準，可以用作是否產生酸敗的標志；

③ 羥值越大，極性越強。

 

2.3 硬脂的流變學性

熔融硬脂的粘度會影響制造過程中懸浮固體分布的均勻性。它還可以影響藥物在直腸中的釋放和吸收。

①  進一步減小不溶性固體的粒徑是降低沉降風險的首選方法。然而，高含量的細小懸浮顆粒的存在可能會增加粘度。它還可能使澆注困難，延遲熔化，并在凝固時引起脆性；

② 有時加入添加劑可以改變流變特性并保持均勻性，例如微晶蠟，但應首先評估其對藥物釋放的影響程度；

③ 通過添加增稠劑來增大基質的黏度會改變藥物從基質中的釋放，同時釋放也與藥物自身的水溶性有關。

 

2.4 硬脂的添加劑

有些硬脂中已經包含添加劑，當然制劑人員同樣也可以向基質中加入添加劑。需要注意的是水一般不宜作為添加劑，因為它會增強水解以及栓劑成分之間發生化學反應的可能性。在低濃度下，水在藥物釋放中的作用很小，但卻可以作為微生物生長的介質。

 

2.5 硬脂的應用舉例

 

 

• 鎮痛類栓劑：如撲熱息痛、舒馬曲坦，布洛芬、曲馬多；

• 局部麻醉栓劑：如嗎啡、茶苯海明；

• 類固醇栓劑：如雌三醇、醋酸潑尼松龍；

• 抗嘔吐栓劑：如昂丹司瓊；

• 抗真菌栓劑：如苯扎氯銨、林可霉素、舍他康唑；

• 瀉藥栓劑：如雙醋苯啶；

• 痔瘡栓劑：普濟痔瘡栓

• 其他：如美沙拉嗪，如下：

目前CDE公布的參比制劑為Salofalk（莎爾福），由霍克公司Dr.Falk Pharma GmbH持證，適用于治療潰瘍性腸炎的急性發作，是活動期輕中度潰瘍性結腸炎的首選用藥，具有很好的誘導緩解和維持緩解功效，對腸壁的炎癥有顯著的抑制作用。

來源：EMC

輔料為：硬脂、多庫酯鈉、十六醇

栓劑必須具有足夠硬的一致性，必須確保栓劑在高達約30°C的室溫下保持穩定的形狀，以避免活性化合物的沉降。

 

3. FDA的IIG用量

FDA藥物非活性成分數據庫中，硬脂在口服制劑，最大用量為153mg/天，栓劑最大用量2000mg/天。

來源：FDA

信誠康達硬脂的特點

 

• 為高羥值（40-60）硬脂，由65~80% 三甘酯，10~35% 雙甘酯；

• 1~5% 單甘酯形成的混合物；

• 有更寬的熔距（33~35℃）及固化溫度（29-74℃），對驟冷不敏感；

•  塑性更強；能延緩固體活性成分沉降，促進粘膜潤濕；

• 適用于分散不溶性API，如咪康唑；

• 已獲得登記號：F20210000460，詳見：

 

 

天津信誠康達藥業有限公司

 

天津信誠康達藥業有限公司成立于2015年6月23日。注冊地址：天津市北辰區天津北辰經濟技術開發區醫藥醫療器械工業園富源北路17號。公司主要從事藥用輔料的研發、生產、銷售，公司占地50畝，生產基地嚴格按照GMP體系建設。

 

目前已獲得登記號的品種共23個：

 

天津信誠康達藥業有限公司終極目標

 

 

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